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  Dernières avancées
dans les amyotrophies spinales proximales
Les amyotrophies spinales proximales (ASI) sont des maladies caractérisées par la dégénérescence des motoneurones. Dans plus de 93% des cas, elles sont dues à des délétions ou à des conversions du gène SMN1, entraînant un déficit majeur en protéine SMN (protéine de survie du motoneurone). La protéine SMN est capable d’interagir avec de nombreuses protéines pour former le complexe SMN. Celui-ci joue un rôle majeur dans de nombreuses fonctions cellulaires en particulier dans le métabolisme et la maturation des ARN messagers (porteur du message de l’ADN et participant à la synthèse des protéines). Depuis plusieurs années, le professeur Gideon Dreyfus (Université de Pennsylvanie à Philadelphie) et son équipe ont énormément apporté à la caractérisation du complexe SMN et ont réussi à déterminer le mécanisme moléculaire par lequel le complexe SMN permet l’assemblage du spliceosome (machinerie moléculaire impliquée dans la maturation des ARN messagers). Lors du congrès Myologie 2005, le professeur Gideon Dreyfus a exposé les dernières avancées de son équipe concernant le complexe SMN. Les chercheurs ont réussi à caractériser les différentes étapes d’assemblage du complexe SMN avec les constituants du spliceosome. De plus, ils ont mis au point un outil très performant et automatisé permettant la mesure de la quantité et de l’activité du complexe SMN dans les muscles. Ils ont ainsi démontré que son activité était bien inférieure dans les muscles de patients atteints d’ASI. > Mercredi 11 mai (après-midi), conférence
plénière de Gideon Dreyfuss (Fonctions moléculaires de
la survie des complexes motoneuraux et amyotrophies spinales).
Toujours dans le domaine des ASI, de nouvelles voies
ont été explorées sur des modèles murins très sophistiqués
créés il y a un an par Judith Melki (laboratoire de
neurogénétique moléculaire à Evry) et son équipe. Les
chercheurs ont montré que, sur ces modèles animaux,
la cardiotrophine-1 (drogue neuroprotectrice) atténuait
la progression de la maladie. Par ailleurs, la transplantation
de cellules de moelle osseuse a augmenté de façon surprenante
la régénération des fibres musculaires des souris.
> Mercredi 11 mai (après-midi), communication de Judith Melki (Vers la compréhension de la physiopathologie et le développement des thérapeutiques dans la SMA).  Enfin un bon modèle animal
pour la FSH !
La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSH) est une
maladie musculaire associée majoritairement à des contractions
de la région télomérique D4Z4 localisée en 4q35. Plusieurs
équipes ont montré que trois gènes, situés en amont de
la région D4Z4, et physiologiquement silencieux, étaient
en fait sur-exprimés dans la FSH . La sur-expression de
ces trois gènes, ANT1, FRG1 et FRG2 pourrait être
à l’origine de cette myopathie restant sans explication
depuis de nombreuses années. Rossela Tupler (chercheuse
à l’Université du Massachussets de Worcester, et animatrice
scientifique du Club français autour de la FSH) a réussi
à créer un modèle souris pour chacun de ces trois gènes
dans l’espoir de mettre au point un modèle pertinent pour
la FSH. Si les souris sur-exprimant FRG2 et ANT1 ne présentent
pas de phénotype particulier, notamment musculaire, il
n’en est pas de même pour FRG1. Les animaux chez qui le
gène FRG1 est spécifiquement sur-exprimé au niveau musculaire
développent une dystrophie musculaire progressive qui
touche sélectivement certains muscles à l’instar de ce
que l’on observe chez l’homme. Ces souris FRG1+/+ présentent
également une atrophie musculaire et sont intolérantes
à l’exercice. De plus, la sévérité de la maladie est clairement
corrélée avec le niveau de sur-expression de la protéine
FRG1. La création de la souris FRG1+/+ constituerait
ainsi une grande avancée dans la compréhension de cette
myopathie dont le mécanisme génétique reste encore obscur.
A terme, cette lignée de souris pourrait être très utile
pour tester différentes hypothèses thérapeutiques.
> Communication Rossella Tupler du mercredi 11 mai 9h30 
Pathologies liées à la
lamine : un nouveau champ d’investigation très prometteur
aux confins du muscle et des mécanismes du vieillissement
prématuré
Les laminopathies représentent un groupe de maladies
hétérogènes cliniquement et génétiquement, dues à des
défauts des lamines A/C, auquel appartiennent entre
autres la dystrophie musculaire d’Emery-Dreiffus autosomique
dominante (DMED-AD), une myopathie des ceintures, une
forme de maladie de Charcot-Marie-Tooth, et des syndromes
de vieillissement prématuré.
Depuis deux ans, la recherche s’est accélérée dans ce domaine avec la découverte de neuf nouvelles pathologies et la compréhension progressive du mécanisme physiopathologique qui les sous-tendent. Les lamines A/C sont des protéines localisées sous la membrane qui entoure le noyau de la cellule lequel contient les chromosomes. Elles sont codées par un seul gène LMNA. Le processus de maturation de la lamine A dépend d’une enzyme appelée ZMPSTE24 ou FACE-1. Des études récentes ont montré que certains syndromes gravissimes de vieillissement prématuré étaient dûs soit à des mutations de LMNA soit à des mutations du gène FACE-1. Nicolas Lévy (professeur de génétique à l’hôpital de la Timone à Marseille et spécialiste des laminopathies) a fait état d’une avancée majeure dans la compréhension du mécanisme physiopathologique de deux très rares syndromes du vieillissement prématuré (la progeria de Hutchinson-Gilford et la dermopathie restrictive) : ceux-ci seraient probablement en rapport avec une accumulation toxique du précurseur de la lamine A (pré-lamine A) dans le noyau. En effet, en l’absence de FACE-1 ou à cause de mutations précises de LMNA, la pré-lamine A ne subit pas sa phase de maturation habituelle et s’accumule dans le noyau. De plus, des études in vitro et in vivo, sur des modèles de souris de ces pathologies, ont montré que la réduction du niveau de pré-lamine A peut non seulement corriger les anomalies des noyaux cellulaires atteints mais également les anomalies cliniques, et ceci de façon spectaculaire et stable. Ces observations constituent un espoir très concret vers l’application de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints de ces maladies génétiques particulièrement invalidantes. > Conférence plénière de Nicolas Levy du mercredi 11 mai 8h30 |
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