2005
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Vendredi 13 mai 2005 : Gènes et maladies neuromusculaires (partie II)

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Myologie 2005 - Mercredi 11 mai
  • Point sur les symposia parallèles «Myasthénie»
  • Réparation membranaire : un nouveau mécanisme physiopathologique dans la dystrophie musculaire
  • Résultats prometteurs de deux essais de thérapie génique chez des modèles murins de dystrophies musculaires des ceintures

    Point sur les symposia parallèles « Myasthénie »
Une cinquantaine de spécialistes de la myasthénie ont participé au Congrès Myologie 2005 (en tout ce sont 9 pays européens et une équipe américaine qui étaient représentés). Plus de 40 posters ont été discutés sur ce sujet. Ce qu’il faut retenir de ce congrès ? Le dynamisme du réseau Européen Myasthénie, les avancées sur le plan des mécanismes physiopathologiques de la myasthénie et l’identification de voies thérapeutique prometteuses.

Le Pr. Eymard (Institut de Myologie) a fait le point sur les nouvelles mutations dans les myasthénies congénitales. Un exposé qui a montré l’importance du réseau myasthénie congénitale pour regrouper desinformations médicales, biologiques, électrophysiologiques et génétiques sur sur ce groupe de maladies rares et mal connues.

Des avancées dans la myasthénie autoimmune ont été présentées par le Dr.Sonia Berrih-Aknin qui a expliqué les causes de la pathologie thymique chez les jeunes patients. Avec son équipe du Plessis Robinson, elle a montré un défaut sévère des cellules T régulatrices qui pourraient expliquer l’environnement pro-inflammatoire des thymus de patients. En utilisant une approche par puce à ADN, cette équipe a également découvert qu’une chimiokine, le CXCL13, est surproduite par les cellules du thymus de malades. Ces cellules attirent en grand nombre les cellules B qui, en présence de l’antigène et de l’environnement inflammatoire, peuvent expliquer la production d’anticorps anti-RACh dont on connaît le rôle pathogène. Le Dr Berrih-Aknin a souligné le rôle majeur de l’AFM dans la structuration de la recherche sur la myasthénie : 2 contrats européens ont ainsi pu être
obtenus et permis d’augmenter les effectifs d’une douzaine d’équipes de recherche européennes travaillant sur ce sujet. Autre découverte importante rapportée par le Dr S. Berrih-Aknin, celle de l’équipe anglaise du Pr. A.Vincent qui a mis en évidence l’existence d’un second antigène, la molécule MuSK, contre laquelle certains patients produisent une réaction autoimmune.
> Consulter les schémas du Dr Berrih-Aknin

Le Pr  Sara Fuchs, de l’Institut Weizmann (Israël), a expliqué que l’ injection du  RACh de torpille permettait d’obtenir un modèle similaire à la maladie humaine chez le rat. Grâce à ce modèle et aux puces à ADN, le Pr Sara Fuchs et son équipe ont mis en évidence le rôle d’une autre chemokine, l’IP10, dans les mécanismes pathogéniques de la myasthénie. Cette équipe a par ailleurs montré l’intérêt de moduler l’expression des phosphodiésterases (par la pentoxyfilline) pour améliorer les symptômes de la maladie chez le rat.
 
Enfin, Le Pr Mona Soreq, de l’Université Hébraïque de Jérusalem, a  mis en avant le rôle joué par l’acetylcholinesterase, non seulement au niveau de la jonction neuromusculaire, mais aussi dans l’inflammation, en insistant sur le rôle d’une forme particulière d’acetylcholinesterase, la forme R (Readthrough), liée au stress. Le Pr Soreq a également présenté les résultats prometteurs d’un essai clinique en phase I chez des malades.
Myologie 2005 - Conférence plénière de Kevin Campbell

Réparation membranaire : un nouveau mécanisme physiopathologique dans la dystrophie musculaire
 
Les dystrophies musculaires sont caractérisées par une faiblesse et une fonte musculaires progressives dues à la nécrose des fibres musculaires. Les gènes responsables des dystrophies musculaires codent l’intégralité des protéines du DGC (dystrophine-glycoprotéines), de la matrice extra-cellulaire (qui lient le DGC) et des enzymes nécessaires à la glycosylation des dystroglycanes. Le déficit du complexe DGC entraîne une rupture du lien entre la matrice extra-cellulaire et le cytosquelette.
L’importance du mécanisme de réparation du sarcolemme dans les dystrophies musculaires a été développée par l’équipe de K. Campell de l’Université d’Iowa (USA) lors du congrès de Myologie 2005. Il a été notamment souligné le rôle de la dysferline et le rôle activateur du calcium dans la voie de réparation membranaire.
L’association d’un nombre important de dystrophies musculaires au complexe DGC révèle la nécessité d’une intégrité structurelle de la membrane cytoplasmique du muscle squelettique. En plus de ce complexe, les cellules musculaires utilisent d’autres mécanismes pour maintenir l’intégrité sarcolemmique. En effet, l’absence de dysferline chez des souris entraîne une dystrophie musculaire lentement progressive malgré un complexe DGC fonctionnel. La dysferline est la première protéine identifiée intervenant dans la réparation de la membrane musculaire. Les dystrophies musculaires liées à la dysferline apparaissent ainsi comme une nouvelle classe de dystrophies musculaires où le mécanisme de réparation (et non la structure) de la membrane cytoplasmique est anormale. Des mutations du gène de la dysferline sont responsables de la LGMD2B (dystrophie musculaire des ceintures de type 2B) et de la myopathie de Miyoshi (myopathie distale).
La connaissance des mécanismes moléculaires de différentes formes de dystrophies musculaires ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
> Vendredi 13 mai, 11h45, conférence plénière de Kevin Campbell (Bases moléculaires de la dystrophie musculaire)

Myologie 2005 - I.Richard
Résultats prometteurs de deux essais de thérapie génique chez des modèles murins de dystrophies musculaires des ceintures
 
Les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD pour limb girdle muscular dystrophy) représentent un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une atteinte des muscles du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire), pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement curatif. Dans le cadre des recherches génétiques au Généthon (Evry), Isabelle Richard et son équipe ont développé deux essais de thérapie génique chez des souris modèles de la LGMD2A (calpaïnopathie) et de la LGMD2D (a-sacoglycanopathie). Le vecteur viral AAV1 (adeno associated virus) couplé soit au gène de la calpaïne, soit au gène de l’a-sarcoglycane a été injecté par voie intra-artérielle dans une des pattes des souris modèles. Dans les deux cas, l’expression de la protéine déficitaire a été rétablie et les capacités motrices de la patte des souris ont été restaurées. Ces résultats très encourageants ont incité les chercheurs de Généthon à proposer deux projets d’essais cliniques de phase I pour la calpaïnopathie et l’a-sarcoglycanopathie.
 > Vendredi 13 mai, 9h30, communication d’Isabelle Richard (Calpaine-3 et myopathie des ceintures de type 2A)
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